Strumenti di pietra e ossidiana risalenti all’epoca neolitica, sono stati rinvenuti nel territorio, a dimostrazione delle antichissime origini di Itri.
Nel 312 a.C. fu realizzata la Via Appia dai Romani, ma non c’è nessuna informazione certa che vi sia stato un centro abitato in quel periodo. Le prime notizie certe riguardo un centro abitato, risalgono invece al 914 in un documento di vendita dove è citato un certo “Stefano, Itrano”. Tra il IX e XI secolo sorse la prima fortificazione (castrum) sull’altura che controllava l’antica Via Appia.
La fondazione di Itri gira intorno ad una leggenda che narra come gli abitanti della mitica città costiera di Amyclae fondarono il comune Itrano, fuggendo al suo interno a causa di un’invasione di serpenti, e da qui si spiegherebbe anche il serpente che si trova sullo stemma ufficiale del comune. Sempre secondo questa leggenda il nome di Itri deriverebbe dalla figura mitologica dell’Idra di Lerna. Purtroppo però, sembra che questa leggenda sia priva di fondamenta.
Itri passò per essere dominata da alcune delle famiglie storiche più importanti, come ad esempio i normanni Dell’Aquila, i Caetani, i Colonna, i Gonzaga e alcune altre. Appartenne sempre alla diocesi di Gaeta.
Nel 1771 nacque a Itri uno dei briganti più influenti dell’epoca. Si tratta di Michele Pezza, detto “Frà Diavolo“, prima fuorilegge e poi colonnello dell’esercito borbonico di Ferdinando IV in lotta contro l’occupazione dei francesi, che riuscirono a catturarlo e impiccarlo a Napoli nel 1806. Le sue gesta furono fonte d’ispirazione per alcune opere teatrali, e nel cinema.
Durante la Seconda Guerra Mondiale, gran parte dei Monumenti della città furono distrutti dai bombardamenti del 1944.